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模型小老鼠,真实大世界,药康生物(688046.SH)硬科技破解新药研发高失败率难题

一直以来,创新药研发都是“九死一生”的过程。

据全球企业增长咨询公司Frost & Sullivan公布的数据显示,全球新药研发过程中,药物发现阶段的研究成功率为51%,临床前阶段的研究成功率为31.8%。但是一旦进入临床阶段,相关研究成功率就陡降至19.3%。这背后,是临床前动物实验的不精准。

每一款新药背后都是数亿元资金的“堆叠”,其中临床阶段研发投入尤为巨大。市场亟需一批“趁手”的动物试验模型,产出对新药临床试验具有足够指导意义的临床前数据。

现下,即将在科创板上市的药康生物(股票代码:688046)正力图以自主原研的小鼠模型,解决这一问题。

公开信息显示,药康生物成立于2017年12月,脱胎于原来的南京大学生物研究院。创始人高翔教授曾任南京大学生物研究院院长,现兼任国家遗传工程小鼠资源库主任、国家实验动物专家委员会委员、国际小鼠表型分析联盟指导委员会委员,拥有20余年实验动物小鼠模型领域研究及管理经验。

成立仅仅4年,药康生物就建立起全球最大的小鼠品系库,数量超过MMRRC、Jackson Lab、EMMA等国际一流小鼠品系资源库,一举扭转这一科研“智能工具”领域进口模型卡脖子的现状。同时,基于多年的技术实践,药康生物也正在打造“真实世界”概念,创制出更加贴近真实世界的小鼠模型,改变现有的临床前试验动物模型生态。

药康生物各业务板块市场地位

还原新药研发试验“真实世界”

“现有小鼠模型的局限性导致了新药开发的高失败率。”华泰证券(601688)即在研报中如此分析新药研发的症结。

在华泰证券看来,现有小鼠模型在药物研发方面起到重要作用,但当前药物研发成功率仍然较低。具体而言,现有小鼠模型大多为近交系背景,品系内部个体之间具有高度一致性和遗传稳定性,虽有助于减少干扰变量,但面临缺乏遗传多样性的问题。

另外,现有模型经过长期人工选择,与真实世界中小鼠存在差异。因此临床前有效的药物在临床阶段很有可能因为缺乏针对多样性患者的能力而失败,尤其在针对神经及精神类疾病、心血管疾病、肥胖、糖尿病、NASH等复杂性状疾病时存在“短板”。

如何开发一种既存在多样性,又可以应用于药物研发的小鼠?药康生物认为,问题的答案或在“野生鼠”身上。

一般而言,野生小鼠在自然环境中生存,积累了大量基因突变,遗传多样性远高于实验室近交系小鼠,包括单核苷酸多态性、序列的缺失和重复等,因此成为丰富现有实验动物基因库、更好进行疾病机理研究和新药研发的重要手段。

在这种背景下,药康生物启动了“真实世界小鼠”计划,以基因修饰的野生型小鼠为核心之一,力图塑造出能够还原真实世界情况的小鼠模型,提升研发成功率,继而带来市场需求的跨越式提升。

不过,问题依然存在。野生小鼠具有来源不稳定、存在微生物风险以及繁育难度较大等问题,如何对相关小鼠模型进行标准化,满足新药研发对模型的标准化要求,成为“真实世界小鼠”研发的一大阻碍。

对此,药康生物选择通过构建染色体置换系(CSSs),以野外捕捉的野生小鼠不断与近交系小鼠交配和筛选,培育出仅有一条染色体与受体近交系不同的新的近交系。公司通过单次Cre/loxp重组实现单条染色体94.1%倒置,长度89.7Mb,系目前有据可查的单次倒置最大长度。

以药康生物最新发布的750胖墩鼠(品系全称:B6-Chr1YP1)为例,该类小鼠常规饮食(非高脂饮食诱导)8周龄后即表现出自发肥胖表型,且胆固醇水平显著升高,瘦素和胰岛素也明显升高,表现出一定程度的瘦素和胰岛素抵抗。与现有的疾病模型(DIO、BKS-db、B6-ob)相比更接近人类肥胖病程的发展,可应用于肥胖、高血脂、脂肪肝等代谢性疾病的研究。

传统的肥胖模型小鼠常采用基因突变或饮食诱导,这些基因突变在人群中实际上非常罕见,饮食诱导也存在变异性大、诱导时间长的问题。“真实世界小鼠”计划中的750胖墩鼠无需饮食诱导,引入自然突变,为解析新的信号通路和疾病机制提供了新资源,也为临床前相关药物评价提供了新的模型选择,为降低临床前与临床药物测试差异带来新的契机。

缔造小鼠模型行业新标准

在此次科创板IPO过程中,药康生物也将打造“真实世界小鼠”计划提升到了新的战略高度。上市募集资金中的一部分即将用于“真实世界动物模型研发及转化平台建设项目”,总投资金额超过2.3亿元人民币。

“动物模型是生命科学研究和新药开发的‘试管’,根据临床及实验需求构建合适的动物模型能够帮助人们高效开展基础研究和各类疾病机理分析。”在药康生物看来,近年来,复杂性状疾病和共生微生物研究已成为热门科研方向,这些研究要求动物模型对真实世界具有更高的仿真模拟能力。

按照计划,药康生物“真实世界动物模型研发及转化平台建设项目”将不单单包括野生型小鼠,也包括无菌小鼠的研发、制备和供应,并将制备和供应多种无菌级基因工程小鼠模型,由特定菌群诱导的菌群人源化小鼠、菌群疾病模型和野生型小鼠疾病模型,建立真实世界动物模型资源库。与此同时,相应的共生微生物研究,及小鼠定制繁育、功能药效分析技术也在包含在公司的大战略当中。

能够快速开启“真实世界小鼠”计划,也源于药康生物多年的积累。

招股书数据显示,截至2021上半年公司已累计形成约20000种具有自主知识产权的商品化小鼠模型,品系资源数量稳居行业前列,具有核心技术与资源禀赋双重壁垒。

其中,在基础科研和药物研发最常见的基因敲除小鼠领域,药康生物就建立了全球最大的基因敲除小鼠品系库,2019年大规模开展小鼠编码基因全敲除计划,旨在预先构建小鼠所有2万余个蛋白编码基因KO和CKO小鼠品系库。

另外,鉴于人和小鼠的靶基因常存在同源度不高的问题,在新药研发过程中也常常需要用到基因人源化小鼠。药康生物也在过去数年中开发了大量、完备的免疫检验点人源化小鼠品系库。

“现有小鼠模型因为遗传背景单一、与真实世界小鼠差距较大等原因,限制了创新药开发的效率,而灵长类动物因为伦理问题,不适用于临床前研究。药康生物的真实世界小鼠模型有望同时解决这两个缺陷,解决现有药物开发低效率的问题,继而在药物研发全产业链占据绝对优势。”华泰证券即预测称,“公司(药康生物)未来有望成为新的行业标准的制定者。”

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